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写意人物丨肖瑞平:打通转化医学的最后一公里

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肖瑞平教授
同写意新药英才俱乐部科学指导委员会专家
北京大学分子医学研究所所长、和其瑞医药创始人

今年6月,跨国药企拜耳对外宣布,将与美国马萨诸塞州生物技术委员会共同推出一项联合导师计划(Bayer-MassCONNECT Asia),旨在培养亚洲地区特别是中国的医药初创企业,加速开发治疗方法,解决尚未满足的医疗需求。

这一举动无疑透露出国内医药创新环境的变化。在和其瑞联合创始人肖瑞平看来,跨国药企对中国药企的关注,是中国医药产业蓬勃发展的必然。而回顾拜耳过往的药物开发经历,有一个转折很大程度上将这样的关系凸显出来,那就是2019年4月和其瑞与拜耳达成的全球许可协议。

“当时具有155年历史的拜耳作为最早进入中国的跨国企业之一,却从未将自己的IP授权给本土药企。我们是第一家(拿到拜耳全球独家权益的中国药企)。”肖瑞平谈及起双方的签约时说。基于动物试验结果,肖瑞平认定这款单抗具备良好的成药基础和应用前景,于是便力促和其瑞与拜耳的合作,称自己有信心将药物“修成正果”。

此前,肖瑞平已在转化医学领域耕耘多年,她也属于转化医学先行者之一。无论是NIH(美国国立卫生研究院)资深研究员,抑或NEJM(《新英格兰医学杂志》)副主编、北京大学分子医学研究所创始所长、和其瑞联合创始人,肖瑞平的身份一直都围绕着转化医学的不同实践阶段在做角色转换。

为何对转化医学如此心心念念?回答这个问题,需要回到肖瑞平的海外留学与工作经历。时间拨至起点,就连她自己都没料想到,海外这一待便是20余年。

从量变到质变的20余年

1988年,肖瑞平拿到同济医科大学医学硕士学位之后,进入北京大学攻读博士学位。同年,她远赴美国,先去了波多黎各大学医学院做研究,随后在1990年进入NIH从事博士后研究,也由此跨入生物医学研究的前沿领域。

如鱼得水——这是环境变化带给肖瑞平的直观感受。“我特别喜欢跟人打交道,当时一下子就觉得身边有很多优秀的人,大家有不同的文化、技能、个性,并且能够像彩虹一样相得益彰,就觉得对自己精神生活和知识追求等各方面都很有帮助。”

2003年,她晋升为NIH资深研究员——这是NIH的最高学术头衔,而且为终身职位;2006年,她又获NIH 首批女科学家顾问研究员奖。

彼时,美国及NIH对有志科研的年轻人格外热情友好,“只要努力你就可以追求精彩的科研人生”。单以NIH而言,其机构与资助体系非常庞大,每个研究所和研究中心均设有各自的计划办公室,独立进行战略规划。

2003年,NIH意识到将科研成果转化为实际应用的重要性和紧迫性,提出了21世纪“工作路线图”(the NIHroadmap for medical research),为全球生物医药的发展提供了具体的引导与布局。为进一步优化资源配置,NIH还在2015年发布全机构战略规划《NIH-Wide Strategic Plan, Fiscal Years 2016-2020: Turning DiscoveryInto Health》,一如既往推动基础研究发现转化为临床实践,解决人类健康面临的新挑战。

“我觉得这20多年里最美好的事情,是让我对人生产生了一个量变到质变的感觉。”肖瑞平回忆道。虽然在国内接受的教育环境都不算差,但从高中到大学的求学经历却无法回答她的最大困惑:“我学一身本事,到底为什么?要让我的生命真正有价值,我应该怎么安排?有的时候,国内的求学很容易变成‘自娱自乐’,一个接一个的考试好像也很充实,可是到了最顶层的学校之后,这种内在的空虚感就会被释放出来了。”因此,进入北京大学后,肖瑞平萌生出国的想法,希望到现代医学的西方发源地了解整个来龙去脉。

在NIH学习工作的20多年里,肖瑞平凭借医学和分子生物学的学术背景,长期从事的心血管疾病药物靶点研究,发现了β2肾上腺素受体的重要作用,主持研制了一类新药R,R-Fenoterol及其它β2肾上腺素受体激动剂,颠覆了现在心衰治疗广泛使用β1肾上腺素受体阻断剂的理念,提出β2肾上腺素受体激动剂为更好的治疗理念、以及β2肾上腺素受体激动剂和β1肾上腺素受体阻断剂合用的理念。经过了从靶点确认,小分子药物合成、药物筛选、动物实验,技术转化、直至参与临床试验这个药物研发完整路线。

NIH这段求学研究经历让肖瑞平的科学素养以及人生观获得了“质”的改变:一方面,留学环境对科学问题的追本溯源,让其思考与解决问题等基础能力得到提升,更能抓住事物的本质;另一方面,与不同文化及科研背景的同道交流,开阔了观察的视野,从交叉学科的方向带来不同的认知思路;同时,对从分子到医学转化的研究和理解,形成了日后事业的“地图”及理念。

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“首届全球生物医药前沿技术与政策法规大会”上肖瑞平教授在做大会报告

和其瑞:冲刺转化医学最后一公里

和其瑞之于肖瑞平,是医药人生的新篇章。在接受采访的过程中,肖瑞平明确表达了自己对于企业家精神的倾佩。某种程度上理解,这种精神背后联系的,正是如何将科学成果转化成产品的理念。

2010年,在摘得NIH最高学术头衔的7年后,肖瑞平决定辞去这一终身职位,回国全身心“做些有意义的事情”。而这一缘起,恰好发生在肖瑞平成为NIH资深研究员、NIH公布”Roadmap”的那一年 (2003年)。

2004年3月,北京大学批准建立分子医学研究所,由肖瑞平担任所长。“这个过程我就了解到中国的国情,也了解到慢病在中国的泛滥成灾,并且对医保产生了巨大的压力。对这一切有体会后,就能够慢慢想清楚我到底要做什么。”肖瑞平回忆说,“其实,这个问题几十年来我一直在问自己:我到底能做什么?我想做什么?做的事情是不是国家需要,是不是对人类有所贡献的?回到中国后,这种确定感就越来越明确。”

让肖瑞平确信的事情,就是“转化医学在中国的未来”已成为需要回答的关键问题。众所周知,分子生物学主要研究的是分子层面的基础理论,但医学不同,后者跨度非常大。从分子到医学的转化也就意味着,其中需要攻克的难点不一而足。

肖瑞平解释说:“比如临床上有一个遗传病,我找到了其致病基因,去做一个小鼠的模型,来验证疾病与基因之间的关系,这是从分子到医学。然后从临床的表型,又可以再回到一个具体的分子,这其实是正向、反向的打通。除此之外,医学不光是要诊断,不只是知道这个疾病机制,你最后还是得解决问题,这就涉及到小分子药、抗体、疫苗或者设备,总之落实到一个产品上。”

坚持“转化医学”的理念,肖瑞平最终促成了和其瑞的诞生。“文章写得再好,不能回归到疾病治疗,就还是没能解决问题,不会让患者受益。所以,国内需要有一个中间的转化医学桥梁。”肖瑞平补充说,和其瑞不仅专注于成果转化,更致力开发全球First-in-Class药物。而提高First-in-Class药物研发成功率的立足点,便是和其瑞搭建的一站式转化医学平台。

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和其瑞一站式转化医学平台

值得一提的是,和其瑞-北京大学联合非人灵长类动物(NHP)研究中心拿到国内高校首家AAALAC国际权威认证,还拥有全球唯一的恒河猴功能基因组学数据库。正是凭借后者,和其瑞完成了对拜耳靶向泌乳素(PRL)受体的单抗的功能验证——该药物能有效促进老年红面猴头发的生长,在治疗6个月后,脱发区终末毛发的数量增长了近一倍,即使是之前近乎完全秃顶的区域,且疗效持续达停药后四年以上——进而使得拜耳向和其瑞转让了该药物的开发权益。

“脱发只是它的一个适应症,HMI-115抗体选择的全新靶点PRLR还有众多待开发的潜在方向,例如子宫内膜异位症、淋巴管肌瘤病以及其他自身免疫性疾病。”肖瑞平透露说,上述适应症都已经完成了临床I期的开发。

此外,和其瑞还布局了糖尿病足(DFU)、类风湿性关节炎(RA)等不同领域的创新管线,并且都为经过NHP平台验证First-in-Class药物。从进度来看,治疗淋巴管肌瘤病的HMI-115最先有望在2024年获批上市。

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和其瑞核心管线

当被问及此次新冠疫情的影响,肖瑞平坦言,其研究进程仍旧如期进行。“但确实需要看到,有不少小公司在这次疫情的冲击下,资金链断裂,最终走不下去了。有意思的地方是,这些小公司里面卧虎藏龙,有很多具备国际经验的人才加入到和其瑞,这是我们意料之外的收获。”肖瑞平分享道。

目前,和其瑞推进B轮融资。肖瑞平认为,充足的资金准备是必不可少的。资本能够确保企业渡过难关,进而吸引人才,最终将加速整个研发的进展和产品转化。

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肖瑞平教授在同写意前沿技术大会期间接受《财经》等媒体的联合采访

隔行不隔“理”,科学家的AB面

对于很多科研人员来说,开办公司是一道门槛,而在这次新冠疫情面前,“找钱”则成为另一道需要突破的栅栏。但这样的困惑却并未在肖瑞平身上显露。

“坦诚地讲,这个过程让我感受到的更多是惊喜。”肖瑞平进一步回应,“我觉得人要成长,必须每天接触新的东西。如果我老是在这科研工作里,做我特别擅长的事情,我就不可能获得新的知识、新的技能、新的视野。我觉得做融资和经营管理,一下子给我开了一片新的天地和风景。”

事实上,这种心态早在留美期间就已经成为其日常。稍加留意就可以发现,国内主流观点对于一名科研工作者所刻画的形象,很难套在肖瑞平身上:她一方面笃信“一万小时定律”,这种努力与投入对于科研必不可少;但另一方面,她也不会抛弃业余生活爱好不顾。

如果要论回国后最让其怀念的事情,大概朋友间经常在院子里聚会能算其中之一。“夕阳西下的时候,在我的后院跟两三个朋友拿着一杯酒聊天,聊上两三个小时,甚至聊到天完全黑,我就觉得这真的是金钱和地位买不来的一种宁静,一种完全放松的宁静。那种时候往往有很多的灵感,对你的科研等事情会产生一个很清晰的picture。”肖瑞平称,这一过程不是看上去的那样浪费时间,而是一种高度的提炼。

当然,接触新的事物也不完全是惬意,其中也面临不少的挑战,成为NEJM副主编就是一例。用肖瑞平自己的话来说,这就相当于“又读了一个博士学位,把临床研究整个熟悉一遍”。2013年之后的很长一段时间,肖瑞平都需要经常越洋开会,有时候还去波士顿接受培训,工作量之大,甚至一度影响了创立和其瑞这一想法的落地。

在肖瑞平的推动下,2016年NEJM中文电子周刊《NEJM医学前沿》正式发布。这也意味着,不仅中国学者能与全球最新、最重要的医学创新进展保持同步,还有利于能促进杰出的本地临床研究成果走出中国,提升中国医学研究在国际上的话语权。今年7月,在“第二届全球生物医药前沿技术与政策法规大会”上,《NEJM医学前沿》还将与同写意进行现场签约,共同助力中国医药创新的发展。

NEJM的履历对于和其瑞的新药创制不无益处。“我看到世界前沿的研究方法,那么我做医药公司就可以更自信了,至少说我知道这里面国际最高标准是什么,也就更利于和其瑞和转化医学的实践。”肖瑞平补充道。

当被问及做科研与创业的时间平衡问题时,肖瑞平表示,二者是隔行不隔“理”。科研有明确的时间节点,但创业更需要对此进行严格限制,开发周期、临床时间、队伍建设这些都是“硬目标”,管理起来也要更紧凑。

肖瑞平最后给出的回答颇有哲思色彩:“目标是起点,但也是终点。工作最后验收的还是你的目标,你达到目标没有,这才是问题的关键。”

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