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和其瑞医药创始人肖瑞平:做开疆扩土的原创发现!

肖瑞平教授


前言


作为创业路上的科学家,肖瑞平教授可谓难得的横跨产学研的多栖型科学家。

1979年,肖瑞平在同济医科大学开始了她的医学生涯,之后相继在美国马里兰大学及美国国家卫生研究院(NIH)等地进行求学深造。1996年获聘NIH研究员,2003年成为NIH终身资深研究员,这是NIH的最高学术头衔,而且为终身职位。

此外,她还是NEJM(新英格兰医学杂志)副主编、北京大学分子医学研究所创始所长、和其瑞联合创始人等等。2020年9月23日,北京大学未来技术学院正式成立,肖瑞平挂帅,出任首任院长。


北京大学未来技术学院成立仪式

当下国内创新新药研发的竞争十分激烈,加之资本寒冬的催化,工业界开始寻找真正的FIC(first-in-class)!从源头创新到新药转化如何突破壁垒?如何定义未来技术?北大未来技术学院如何布局?如何看待当下炙手可热的“大数据与生物医学人工智能”等等话题。7月盛夏,荷花飘香,暖风拂面,笔者对肖瑞平教授的专访正式开始。


真正的原创发现,不是修桥补路

而是开疆拓土


今年6月16日,2022年度自然指数榜单(Nature Index 2022 Annual Tables)正式发布,榜单中公布了不同国家的科研机构在自然科学领域的高质量科研产出情况,在本次全球排名中,中国科学院排名第1,且已连续多年蝉联


2022 自然指数年度榜单(Nature Index 2022 Annual Tables)

从20年前在国际顶尖期刊上国内研究成果寥寥无几,到如今中国研究者成为Nature、Science、Cell、NEJM(新英格兰医学杂志)上的常客,毋庸置疑我们在国际期刊上发的文章越来越好,可为何像PD-1药靶这样具有突破性的原始发现似乎寥寥无几笔者对此抛出疑问。

在顶级期刊发的文章多,并不必然等同于说我们从0~1的原创性成果就多。过去这么多年,国内很多研究更多的是修桥补路,而不是开疆拓土。真正原创性的发现,对社会产生重大影响的发明发现,并不是都发表在顶级期刊上。

获得88年诺贝尔奖的James Black先生正是一个很好的例子,其耗时6年,开发出极少副作用的β受体阻断剂(propranolol),迄今还在被全世界许多患有心脏病的病人所服用。他一辈子就发了10余篇文章,没有发过Science,Nature,Cell。但是他做的药物治疗了很多的疾病,普惠了很多人。

James Black教授

如果研究者去赶时髦,一般会有很多新的发现,文章也发得很好。但是这些发现不等于重大突破性的发现,不一定是抓住灵魂的发现。

如何理解抓住灵魂的发现?这个描述很生动,笔者追问道。

中国的科学家还是应该有一些人找一些真问题,大问题,用问题来导向,来寻找解决问题的答案。比如陈列平教授的研究发现了PD-1/L1,从而回答了免疫逃逸的分子机制是什么这个问题。如果一个研究是问题导向,一旦回答了这个在研究者脑子里面很多年的问题,必定是一个重大的突破性发现, 也就是我所说的“抓住灵魂的发现”。

在过去这些年,国内的新药研发同质化太厉害,比如说肿瘤免疫/自身免疫病等,一些热门靶点和赛道,大家都是蜂拥而上。而对于差异化的大病、慢病投入不够,这个与我们国家的基础创新不足有关因为这些原创性的靶点最早都是在欧美发现,国内缺乏真正意义上的first in class。我相信随着我国基础科研的创新能力不断提升,国人会拥有自己的新靶点,新原理,新通路,会产生真正意义上的first in class的新药物。

其实,我国的新药研发也有很多得天独厚的优势。比如,中国的病人很多,病种也很多,国家的药检部门审批正在与国际接轨,加上国内的医生团队对临床科研充满热情。在我做新英兰医学杂志副主编的8年时间里,深深地体会到中国的医生团队对科研的热爱。所以在曰益激烈的竞争中我们要充分发挥中国的优势!

攻克“卡脖子”甚至“卡脑子”问题
北大未来技术学院的探索

时间拨回2004年,肖瑞平回国创办北大分子医学研究所,并建立了“非人灵长类研究中心”,更是全国高校中首家AAALAC认证的机构,饲养了近200只猴、小猪、狗等大动物,建立了很多与人特别接近的疾病模型,如心血管、代谢等慢病模型,也有一些基因突变的模型,以及一些很罕见的疾病模型,比如脱发模型,关节炎模型等。

筑巢引凤,基于这个转化平台,团队吸引了众多国际合作者,其中包括罗氏、默克、赛诺菲、阿斯利康、诺和诺德等国际制药巨头。此外,肖教授参与创立的和其瑞医药,更是凭借灵长类雄激素性脱发症模型与拜耳公司合作发现了一款靶向泌乳素受体的单克隆抗体,并获得了拜耳公司的全球开发许可。

拜耳与和其瑞医药公司签署许可协议

2021年5月26日,教育部公布首批未来技术学院名单,北京大学等12所大学入选。肖教授开篇直言:未来技术学院的设计是服务国家战略,用来解决我们国家一些“卡脖子”甚至“卡脑子”问题。

从架构上看,北京大学未来技术学院整合了4个模块:

☉  其一,便是上文提到的北大分子医学研究所,聚焦转化医学;

☉ 其二,是北大生物医学工程系,这是典型的医工结合;

☉ 其三,在怀柔科学城由程和平院士牵头的国家生物医学成像科学中心,比如核磁、CT以及各种多模态跨尺度的成像系统,很多都是我们国家的科学家自主研发,在那里实现0到1的创新和转化,然后向全国、全世界实现从1到N的推广;

☉ 其四,是新加的大数据和Medical AI模块,面向未来,主要研究人工智能在大健康和医疗里面的应用。

谈及北大未来技术学院的转化模式,笔者表示美国有相对成熟的转化系统,学术界专注做研究,小型的初创公司去做转化型的研究,然后有大公司来买单继续做产业化推向市场,这是一条成熟的生态链。对比海外的院校转化模式,北大未来技术学院在做哪些探索?


肖教授分享道:与国内有所不同的是,美国东西海岸的高校对创新性很强的Biotech有着很强的吸引,形成一个个集群。像斯坦福大学、UCSD、UCSF周围都围绕着很多Biotech。在波士顿地区,像MIT,哈佛,学校和公司几乎没有任何的间隔,医学部与医院也是在一个系统里面。


以哈佛医学院为例,很多教授都是医生,都带了很多PhD和博士后做非常深刻的基础研究。一方面有些问题来自于临床,是目标导向,旨在解决问题,满足未满足的临床需求。另一方面也有纯好奇心驱动的研究,对一些基础的原理探索,而这些原理又经常是能够解释疾病机制。所以这种研究模式是是双向的。

只有壁垒的不断消除,才会产生交叉,而在交叉的这些点上就有希望长出很多创新之花!

回到北大未来技术学院的模式,也是类似设计和模块组成。

北大本部的生物医学工程系有很多医工结合的研究项目。另外,在医学部有11位和医院共聘的教授,他们很多都是骨科医生、牙科医生、心血管的医生和肿瘤医生。研究方向涵盖生物材料,干细胞,大分子药,医疗仪器等,所以完全像国外学院一样没有壁垒。

而在大数据和人工智能这方面,研究院有6个教授是与北大信科学院院系共聘,很多的项目都是不同学院的师生一起完成,没有任何的缝隙。此外北大未来技术学院也正在走出去,比如位于南京江北新区的北京大学分子医学南京转化研究院,已经孵化了6个公司。

将实验室的IP转化为产品的过程需要一个生态系统,涉及到人才、资本、政策、法规法则,医院的设施,病人的教育,社会的支持都非常重要。它不像在学校做实验,一个教授带着几个学生就可以完成。对于制药来说,需要整合的资源太多,需要一个生态体系,甚至一个国家来支持,才能把一个药物做上市。


理性看待AI,大数据需要整合
避免成为孤岛

新药研发九死一生,开发一种新药的成本约为26亿美元。花费巨大的背后,是长达十几年的慢慢上市路,在这期间高达90%的候选药物最终因安全性和有效性等问题而被放弃。2018年前后,中国涌现大量的AI制药公司。

AI的出现,能否重新书写新药研发的模式?以及如何看待当下的AI+医药或医疗的开发热潮?


对此,肖教授谈到:AI确实是运用前景非常宏伟,但要清晰认识到AI不是万能的,也存在很多的问题。

一方面,AI对于新药研发领域确实能够起到加速作用。比如说靶点的筛选,组学研究,药物设计,临床实验中病人的入组以及后续临床数据的分析和共享等,都会有AI的应用。但AI的应用过程中会渉及到法规法则及伦理等问题,其中包括个人隐私权。另一方面,需要注意到AI应用的标准取决于后台数据库的大小和质量。如果数据的量和值是不可靠的,这个AI系统也是不可靠的。

基于此,北大未来技术学院,目前正在筹备2个方面的大数据:其一是生物大数据,包括正常的人或者科研里面的各种组学数据。最早的主要是基因测序数据,现在有各种蛋白质组学,单细胞组学,还有一些代谢组学,甚至空间转录组学的数据,这些组学数据信息量巨大,如何把它们整合在一起,很多时候需要AI系统来进行整合和提炼。

其二是医疗大数据,这些主要是来自于电子病历,来自于医院的患者诊断,健康档案、医学影像,还有医保,医疗科研。这些数据是一个动态的,海量的,连续的活数据。要将这些数据整合,避免它们成为孤岛。

生物大数据和医学大数据的结合,能够产生很多有意思并且很宝贵的东西。比如说利用组学的方法,就可以把病人的组学数据拿来参照对比,从而找到新的靶点,新的生物标志物,甚至很多新的原理,新的发病机制。

至于行业经常谈的一个话题,AI能否做出first in class?我觉得有可能,但是不会马上实现。因为人工智能,机器深度学习是从量变到质变的,有一个积累的过程,现在一些数据库可能还没有足够大,随着算法,各种AI的方法学上的一些进展,确确实实是能够去设计一些first in class的药物,现在也已经有很多苗头。

寄语


气质如兰,谈笑间有着科学家的纯粹和女性领导人的温柔气场,这是笔者在采访过程中对肖瑞平教授的直观感受。

 8月12-13日,第八届BiG年会召开在即,作为大会主席,采访的最后,我们请肖教授对医药行业正在耕耘和拼搏女性科学家留下几句寄语。

对此,她分享到:医疗医药行业中女性的力量非常强大,贡献亦是斐然,不可忽略;但女性在管理层高位缺席,不仅是在中国抑或亚洲,这是个全球的问题,也是未来年轻女性科学家可以努力和改变的方向。

一则,要目标高远,通过自身努力,变得更优秀。再之,很多女孩子有高学历,也想在事业上有所作为,那就应该解放思想,变得自信,通过共同努力打破社会偏见、创造美好未来!

  *注:以上内容来源于公众号“Big生物创新社”

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